Inclisiran ha prodotto una riduzione significativa e duratura dei livelli di colesterolo LDL nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica ( ASCVD ), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote ( HeFH ).

E' stata presentata una analisi di tre studi clinici registrativi di fase III su Inclisiran, primo siRNA ( RNA interferente breve ) sperimentato per l’iperlipidemia negli adulti.
In tutti gli studi sono stati raggiunti gli endpoint primari.
Inclisiran, somministrato per via sottocutanea due volte l’anno dopo due dosi iniziali, ha ridotto in maniera significativa e duratura i livelli di colesterolo LDL rispetto al placebo.
Inclisiran è risultato ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile al placebo.
Gli studi ORION-10 e -11 hanno valutato l’utilizzo di Inclisiran, in aggiunta alle terapie ipolipemizzanti massime tollerate, per 18 mesi nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica ( ASCVD ) [ ORION-10 [] o con ASCVD e con equivalenti di rischio ASCVD [ ORION-11 ].
Negli studi ORION-10 e ORION-11, a 17 mesi di trattamento Inclisiran ha prodotto una riduzione del colesterolo LDL aggiustata per il placebo rispettivamente pari al 52% e al 50% e una riduzione aggiustata per il tempo da 3 a 18 mesi rispettivamente pari al 54% e al 49%.
Gli eventi avversi sono stati generalmente simili tra i bracci Inclisiran e placebo.

Nello studio ORION-9 è emerso che il trattamento con Inclisiran nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote ( HeFH ), ha ridotto il colesterolo LDL del 50% a 17 mesi, con una riduzione aggiustata per il tempo del 45% da 3 a 18 mesi, rispetto al placebo.
Gli eventi avversi con Inclisiran sono stati simili al placebo.

In tutti e tre gli studi di fase III i pazienti hanno ricevuto Inclisiran oppure placebo in aggiunta alla terapia ipolipemizzante massima tollerata.

Studi di fase III ORION sulla riduzione del colesterolo LDL

a) ORION-9 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Inclisiran 300 mg somministrato per via sottocutanea in 482 pazienti con evidenza clinica o genetica di ipercolesterolemia familiare eterozigote e di elevati livelli di colesterolo LDL, nonostante la dose massima tollerata di statina, in presenza o meno di altre terapie modificanti i lipidi, e che richiedevano una ulteriore riduzione di colesterolo LDL.
Inclisiran è stato somministrato per via sottocutanea in una dose iniziale, di nuovo a 3 mesi, quindi successivamente ogni 6 mesi.

b) ORION-10 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Inclisiran 300 mg somministrato per via sottocutanea in una dose iniziale, di nuovo a 3 mesi, quindi successivamente ogni 6 mesi in 1561 soggetti con malattia cardiovascolare aterosclerotica ed elevati livelli di colesterolo LDL, nonostante la dose massima tollerata di terapie ipocolesterolizzanti ( come statina o Ezetimibe ).

c) ORION-11 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Inclisiran 300 mg somministrato per via sottocutanea in una dose iniziale, al terzo mese e successivamente ogni 6 mesi, in 1617 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o con equivalenti di rischio ASCVD e livelli elevati di colesterolo LDL, nonostante la dose massima tollerata di terapia con statine ( con o senza Ezetimibe ).

Inclisiran

Inclisiran è un siRNA a doppio filamento, coniugato con GalNAc, che consente l’assorbimento mirato da parte degli epatociti. Negli epatociti, Inclisiran silenzia l’espressione della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 ( PCSK9 ), aumentando il riciclo e l’espressione del recettore del colesterolo LDL sulla superficie degli epatociti, incrementando in tal modo l’assorbimento di colesterolo LDL da parte degli epatociti e riducendone i livelli circolanti.

Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza ( 3% o più dei pazienti trattati con Inclisiran e verificatesi più frequentemente rispetto al placebo) sono state: diabete mellito, ipertensione, rinofaringite, artralgia, mal di schiena, dispnea, bronchite e infezione del tratto respiratorio superiore.
Gli eventi avversi nel sito di iniezione sono stati più frequenti con Inclisiran rispetto al placebo, e sono stati generalmente lievi con nessun evento grave o persistente. ( Xagena_2020 )

Fonte: Novartis, 2020

Xagena_Medicina_2020