Le crescenti evidenze relative al ruolo del colesterolo LDL nella patogenesi delle malattie aterosclerotiche hanno portato allo sviluppo di nuovi farmaci ipolipemizzanti.

Sono stati sintetizzati i contenuti di un Position Paper dell’ANMCO ( J Cardiovasc Med 2021; 22: 162-171 ) dedicato all’Acido Bempedoico ( Nilemdo ), una nuova opzione terapeutica per la gestione dell’ipercolesterolemia.

In aggiunta alle statine, terapia di prima scelta per il raggiungimento dei livelli ottimali di colesterolo LDL, sono attualmente a disposizione ulteriori farmaci quali l’Ezetimibe e gli inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/Kexina tipo 9 ( inibitori PCSK9 ).

Nella pratica clinica, le limitazioni alla prescrizione di alcuni di questi farmaci da parte di un ristretto numero di centri abilitati, i costi e le problematiche correlate con la tolleranza, sono alla base di un ampio divario esistente tra le raccomandazioni delle lineeguida internazionali e la gestione dei pazienti nel mondo reale.
In questo contesto si inserisce l’Acido Bempedoico, un nuovo farmaco ipolipemizzante che agisce selettivamente a livello epatico dove blocca una tappa della biosintesi del colesterolo.

Gli studi clinici di fase III hanno dimostrato che i pazienti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica e/o ipercolesterolemia familiare trattati con statine alla massima dose tollerata, con o senza ulteriori farmaci ipolipemizzanti, e randomizzati a terapia con Acido Bempedoico ottengono una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL fino a -29% in monoterapia ( variazione percentuale rispetto al basale, corretta per il placebo ), senza importanti effetti avversi legati al farmaco.
Con l’impiego dell’Acido Bempedoico in combinazione fissa con Ezetimibe 10 mg è possibile ottenere una riduzione del colesterolo LDL fino al -39% ( variazione percentuale rispetto al basale, corretta per il placebo ) mantenendo una buona tolleranza del trattamento.

Inoltre, studi preclinici hanno dimostrato un effetto favorevole dell’Acido Bempedoico anche sui parametri glicemici.

Metanalisi di studi clinici randomizzati hanno riportato una minore incidenza di diabete mellito o di peggioramento di diabete preesistente nei pazienti trattati con Acido Bempedoico rispetto al placebo.

Benefici clinici aggiuntivi rispetto alla sola riduzione dei livelli di colesterolo LDL potrebbero inoltre derivare da un miglioramento del profilo lipidico globale del paziente ( riduzione del colesterolo totale, colesterolo non-HDL, e apolipoproteina B ) e dal potenziale effetto antinfiammatorio, atteso sulla base dell’evidenza di una riduzione dei livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità ( hs-CRP ).

I risultati dello studio clinico CLEAR OUTCOMES attualmente in corso, che ha incluso un’ampia popolazione dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare ed intolleranti alle statine, forniranno evidenze relative all’impatto del trattamento con Acido Bempedoico sugli eventi clinici nel lungo termine.

In effetti, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con la terapia ipolipemizzante rappresenta un surrogato di efficacia clinica ben consolidato e già in precedenza ha portato l'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti ( Food and Drug Administration; FDA ) all’approvazione dei farmaci ipolipemizzanti, quali statine, Ezetimibe e inibitori PCSK9, prima ancora di avere dati su endpoint clinici.

Sia la FDA negli USA che l’EMA ( European Medicines Agency ) in Europa hanno approvato la commercializzazione dell’Acido Bempedoico nei rispettivi territori di competenza.
La dose di Acido Bempedoico raccomandata è di 180 mg per via orale in monosomministrazione giornaliera.
La FDA ha approvato l’Acido Bempedoico in monoterapia ed in combinazione con l’Ezetimibe sia per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare che in soggetti con patologie cardiovascolari aterosclerotiche che con la dieta e la massima dose di statina tollerata non hanno raggiunto valori di colesterolo LDL ottimali.
L’EMA ha ratificato l’utilizzo di Acido Bempedoico in monoterapia e/o in combinazione con Ezetimibe per il trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote familiare e non-familiare, e la dislipidemia mista in aggiunta alla dieta e alle statine, in caso di concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL non a target nonostante la terapia ipolipemizzante ottimizzata; oppure da solo o con altri farmaci ipolipemizzanti in caso di intolleranza alle statine o controindicazione alla somministrazione di queste ultime.

L'Acido Bempedoico aumenta fino a 2 volte la concentrazione plasmatica della Simvastatina; per limitare il rischio di effetti indesiderati correlati a questa statina, viene raccomandato di evitare l’associazione con dosaggi di Simvastatina superiori a 20 mg/die.
D’altra parte, invece, sebbene l’Acido Bempedoico possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina, Rosuvastatina e Pravastatina o dei relativi metaboliti attivi, queste interazioni farmacocinetiche sono clinicamente marginali e nel caso di impiego di queste statine non sono richiesti aggiustamenti dei dosaggi.

L’Acido Bempedoico è associato a un modesto incremento dei livelli plasmatici di acido urico e creatinina. Il meccanismo alla base di questo effetti è una competizione di un metabolita dell’Acido Bempedoico con un trasportatore renale implicato nell’escrezione di queste molecole, reversibile con la sospensione della terapia.
Nella pratica clinica, in caso di insufficienza renale lieve o moderata ( filtrato glomerulare stimato superiore a 30 ml/min/m2 ) non è necessaria una variazione di dosaggio dell’Acido Bempedoico.

In conclusione, l’Acido Bempedoico rappresenta una nuova opzione terapeutica, sicura ed efficace, per il trattamento dell’ipercolesterolemia.
L’EMA e l’FDA hanno approvato l’utilizzo dell’Acido Bempedoico nei pazienti che non raggiungono i livelli di colesterolo LDL raccomandati sulla base del proprio profilo di rischio cardiovascolare nonostante la terapia ipolipemizzante ottimizzata o a causa di intolleranza / controindicazione all’assunzione dei farmaci standard. ( Xagena_2021 )

Fonte: ANMCO, 2021

Xagena_Medicina_2021