Evolocumab ( Repatha ), anticorpo monoclonale completamente umanizzato anti-PCSK9, ha raggiunto i due endpoint primari dello studio MENDEL-2, ottenendo, rispetto alla condizione basale, una riduzione percentuale di colesterolemia LDL ( LDL-C ) alla 12ma settimana e una riduzione percentuale media di LDL-C alla 10ma e alla 12ma settimana di grado superiore rispetto sia al placebo sia a Ezetimibe.

Nello studio MENDEL-2 ( Monoclonal Antibody Agent Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2 ) i livelli di riduzione del colesterolo LDL sono in linea con quelli osservati nello studio MENDEL di fase 2, che aveva dimostrato una diminuzione di colesterolo LDL, compresa tra il 39% e il 51% in 12 settimane di trattamento.

Multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, MENDEL-2 ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Evolocumab in 614 pazienti con elevati livelli di colesterolemia LDL (LDL-C maggiore o uguale a 100 mg/dL e minore di 190 mg/dL ), non in trattamento ipolipemizzante e con punteggio di rischio di Framingham a 10 anni di almeno il 10%.
I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a 1 di 6 gruppi di trattamento per mettere a confronto due regimi di dosaggio di Evolocumab ( 140 mg una volta ogni 2 settimane oppure 420 mg una volta al mese ) con un placebo e con Ezetimibe ( 10 mg/die ).

La sicurezza è stata valutata confrontando i gruppi di trattamento. I più comuni eventi avversi ( superiori al 2% nel gruppo Evolocumab combinato ) sono stati cefalea, diarrea, nausea e infezioni del tratto urinario.

Evolocumab si lega a PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 ), la cui funzione è quella di modulare i recettori LDL presenti sulla superficie degli epatociti.
Normalmente, quando le particelle LDL si legano ai recettori specifici, il complesso è internalizzato nell’epatocita in vescicole che si fondono in endosomi, dove le LDL sono degradate dai lisosomi, mentre il recettore torna a essere esposto in superficie, divenendo nuovamente disponibile a svolgere la propria funzione di captazione delle LDL.
Se però la PCSK9 si lega a sua volta al complesso LDL-recettore, dopo l’internalizzazione a livello lisosomiale è degradato anche il recettore delle LDL, il quale evidentemente non è più disponibile sulla superficie dell’epatocita.
Evolocumab, pertanto, inibendo l’attività di PCSK9, impedisce la degradazione dei recettori LDL aumentandone l’espressione epatica, e favorisce così l’eliminazione del colesterolo LDL nel sangue circolante da parte del fegato. ( Xagena_2013 )

Fonte: Amgen, 2013

Xagena_Medicina_2013